Acidemia metilmalónica por deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa (MUT) en México: caracterización clínica, bioquímica y molecular en una cohorte pediátrica
Methylmalonic acidemia by MUT deficiency in Mexico: clinical, biochemical and molecular characterization in a pediatric cohort.
Alexis Ramírez-Pérez1, Marcela Vela-Amieva1, Enrique Valdez-Ortega1, Sara Guillén-López1, Lizbeth López-Mejía1, Gabriel López-Velázquez2, Cynthia Fernández-Lainez1
1 Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo y Tamiz.
2 Laboratorio de Biomoléculas y Salud Infantil.
Instituto Nacional de Pediatría.
ORCID
https://orcid.org/0009-0001-7309-2773
https://orcid.org/0000-0001-8230-4611
https://orcid.org/0009-0001-0314-4937
https://orcid.org/0000-0001-6874-8662
https://orcid.org/0000-0003-0058-8273
https://orcid.org/0000-0003-0470-1069
https://orcid.org/0000-0001-7469-3420
Recibido: 03 de marzo 2025
Aceptado: 19 de junio 2025
Correspondencia
Cynthia Fernández-Lainez
cfernandezl@pediatria.gob.mx
Gabriel López-Velázquez
glv_1999@ciencias.unam.mx
Este artículo debe citarse como: Ramírez-Pérez A, Vela-Amieva M, Valdez-Ortega E, Guillén-López S, López-Mejía L, López-Velázquez G, Cynthia Fernández-Lainez C. Acidemia metilmalónica por deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa (MUT) en México: caracterización clínica, bioquímica y molecular en una cohorte pediátrica. Acta Pediatr Méx 2025; 46 (5): 474-484.a
Resumen
INTRODUCCIÓN: La acidemia metilmalónica (AMM) por deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa (MUT) es causada por variantes patogénicas en el gen MMUT. En México, se conoce poco sobre estas variantes y su relación con el cuadro clínico y la actividad enzimática.
OBJETIVO: Describir las características de pacientes con deficiencia de MUT del Instituto Nacional de Pediatría (INP) y revisar la literatura sobre estudios de actividad enzimática.
MATERIALES Y MÉTODOS: Se realizó un análisis retrospectivo de expedientes de pacientes con AMM, categorizados según la edad de inicio en neonatal y tardío. Además, se revisaron estudios sobre la actividad enzimática de MUT.
RESULTADOS: Se incluyeron 29 pacientes. La acidosis y letargia fueron las manifestaciones más frecuentes. La edad de inicio de síntomas en el grupo neonatal fue de 2 días (62%) y en los tardíos fue de 6.7 meses (38%). Ninguno de los pacientes fue detectado mediante tamiz neonatal y sus edades al diagnóstico fueron de 7.6 meses en los neonatos y de 14.2 meses en los tardíos. Se identificaron 21 variantes distintas del gen MMUT, conformando 20 genotipos diferentes, siendo el más frecuente el c.322C>T(;)322C>T. Se encontraron 26 variantes con estudios cinéticos, entre ellas, la variante c.982C>T o p.(Leu328Phe), mostró una dramática reducción de la actividad enzimática.
CONCLUSIONES: Se resalta la elevada frecuencia de AMM neonatal en pacientes del INP, lo que refuerza la necesidad de capacitación médica para su detección temprana. Además, se evidencian dificultades en la correlación genotipo-fenotipo, reforzando la importancia de realizar ensayos enzimáticos.
PALABRAS CLAVE: enfermedades raras, errores innatos del metabolismo, acidemias orgánicas, enfermedades monogénicas, acidosis metabólica.
Abstract
INTRODUCTION: Methylmalonic acidemia (MMA) is caused by methylmalonyl-CoA mutase (MUT) deficiency due to the presence of pathogenic variants in the MMUT gene. Knowledge about Mexican MMUT variants and their correlation with the clinical picture and enzymatic activity is limited.
OBJECTIVE: To describe the characteristics of patients with MUT deficiency from the National Institute of Pediatrics (NIP) and to review the literature studies of MUT enzymatic activity.
MATERIALS AND METHODS: A retrospective analysis of AMM patients’ records was performed. The patients were categorized according to their age at symptoms onset as neonatal or late.
RESULTS: Twenty-nine patients were included. Acidosis and lethargy were the more frequent manifestations. The age at symptoms onset in the neonatal group was 2 days (62%) and in the late group was 6.7 months (38%). No patients were detected through newborn screening (NBS); their age at diagnosis was 7.6 months in the neonates and 14.2 months in the late group. Twenty-one variants in MMUT were detected, constituting 20 different genotypes, with the most frequent being c.3222C>T(;)322C>T. Twenty-six variants with enzymatic studies were found; among them, the variant c.982C>T or p.(Leu328Phe) showed a dramatic reduction in enzymatic activity, compared to the wild-type enzyme.
CONCLUSIONS: We highlight the high frequency of neonatal AMM in patients from NIP, underscoring the need for physicians to be trained to detect neonatal AMM early. Furthermore, the difficulties in establishing a genotype-phenotype correlation are evident, highlighting the importance of determining enzyme activity.
KEYWORDS: rare diseases, inborn errors of metabolism, organic acidemias, monogenic diseases, metabolic acidosis.