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DESARROLLO SEXUAL PRECOZ

Se considera desarrollo sexual precoz a la aparición de signos puberales antes de los 8 años en la niña y de los 9 años en niños. El cuadro  1 muestra su clasificación.¹ Es importante realizar el diagnóstico diferencial de las variantes incompletas de la pubertad con los cuadros completos de Pubertad Precoz (PP) propiamente dicha. Las variantes incompletas de desarrollo sexual precoz tienen mayor prevalencia, sobre todo en las niñas y generalmente sólo requieren de un control periódico por el especialista.²

Esta es la segunda de dos publicaciones donde abordaremos los siguientes temas: Pubertad Precoz y sus variantes. Nuestro objetivo es actualizar los aspectos clínicos, de laboratorio e imágenes que permitan una derivación temprana y oportuna de niñas y niños con desarrollo sexual precoz.

VARIANTES INCOMPLETAS DE DESARROLLO SEXUAL PRECOZ

Pubarquia precoz

Es la aparición prematura del vello púbico asociado o no a otros signos androgénicos como olor apocrino del sudor, acné y/o vello axilar (axilarquia). Cuando niñas menores de 8 años o niños menores de 9 años presentan de forma aislada vello púbico o axilar en ausencia de otro signo de desarrollo puberal el origen adrenal como fuente de andrógenos es el más probable.³

En el 80-90% de los casos es secundario a una adrenarquia prematura, la cual se debe a una diferenciación temprana de la zona reticular de la corteza suprarrenal que determina aumento de los niveles de andrógenos adrenales. La pubarquia precoz por adrenarquia prematura puede cursar con leve aceleración del crecimiento y en ocasiones cierto avance de la maduración ósea. En caucásicos es 10 veces más frecuente en niñas, pero en afroamericanos es más frecuente en varones.⁴ La adrenarquia prematura es más prevalente entre niños con aumento del Índice de Masa Corporal (IMC) en la infancia y en aquellos niños nacidos de bajo peso/talla (retraso de crecimiento intrauterino) y es incluso más frecuente en aquellos que tuvieron un crecimiento de recuperación espontáneo en los primeros 2 a 3 años.⁵

Ante un paciente con pubarquia aislada se debe solicitar edad ósea y estudios hormonales. Es importante diferenciar los casos en los cuales la pubarquia precoz es la manifestación clínica de un proceso patológico como la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) clásica virilizante simple (sobre todo en medios donde no se realiza pesquisa neonatal para HSC, HSC virilizante simple de comienzo tardío o no clásica, tumores adrenales o gonadales productores de andrógenos. Son señales de alarma para los cuadros patológicos la rápida progresión de la pubarquia o la asociación con signos de virilización como la clitoromegalia o agrandamiento del pene. ⁶

Telarquia precoz

Se denomina así a la presencia del desarrollo mamario aislado antes de los 8 años en niñas. La palpación puede permitir diferenciarla de la lipomastia principalmente en niñas con sobrepeso u obesidad. La telarquia puede ser unilateral o bilateral. La telarquía precoz idiopática se caracteriza por la ausencia de otros signos de desarrollo puberal, sin aceleración de la velocidad de crecimiento ni de la maduración ósea,⁷ Se diferencia a nivel hormonal de la PP Central (PPC) por ausencia de la activación completa del eje Hipotálamo-Hipófisis-Gónada (HHG).

La prevalencia de la telarquia es mayor antes de los 3 años y luego existe otro pico de prevalencia entre los 6 y 8 años.

La fisiopatología de esta condición se desconoce, existen varias hipótesis al respecto.^8,9

1. Hasta los 2-3 años en las niñas se puede extender el periodo fisiológico de activación del eje HHG denominado mini pubertad en que el eje HHG está activo.
2. Activación incompleta e intermitente de los pulsos del factor liberador de gonadotrofinas (GnRH) hipotalámico, con secreción predominante de Hormona Folículo Estimulante (FSH).
3. Aumento de la sensibilidad del tejido mamario a estrógenos circulantes.
4. Fuente exógena por exposición a disruptores ambientales con actividad estrogénica.

En general la telarquia precoz es un cuadro benigno y la mayoría de las pacientes presentan menarca a edad normal; sin embargo, entre el 15 y 30% aproximadamente puede evolucionar a pubertad precoz central.¹⁰ Por este motivo se vuelve imprescindible el seguimiento clínico por el Endocrinólogo Pediátrico para la detección oportuna de la progresión puberal.

Es importante en la anamnesis investigar sobre el uso de fármacos, exposición a Disruptores Endócrinos (DE), compuestos naturales o sintéticos, que pueden alterar el funcionamiento orgánico, afectando la secreción hormonal o su acción en los órganos blanco especialmente aquellos con acción estrogénica (fitoestrógenos, bisfenol, parabenos y ftalatos, entre otros).¹¹

En el examen físico es fundamental evaluar los datos antropométricos con velocidad de crecimiento, determinar el grado de desarrollo mamario, presencia o ausencia de otros caracteres sexuales secundarios, grado de estrogenización de la mucosa genital, palpación abdominal y pélvica, para descartar la presencia de patología subyacente ovárica.

Ante una paciente con telarquia aislada se solicitará inicialmente edad ósea y ultrasonografía pélvica.

Menarquia precoz

Es la presencia de sangrado vaginal periódico en niñas entre 1 y 9 años sin signos puberales. Se trata de un cuadro excepcionalmente raro, de causa desconocida como consecuencia de una probable activación parcial y transitoria del eje HHG con liberación pulsátil de hormona folículo estimulante FSH y luteinizante (LH). Los niveles de gonadotrofinas son prepuberales. Es un diagnóstico de exclusión entre otras causas de sangrado genital, debiendo descartar infecciones y pubertad precoz periférica.¹²

PUBERTAD PRECOZ CENTRAL (PPC)

La PPC llamada también pubertad precoz verdadera, completa o dependiente de gonadotrofinas es aquella en la que el desarrollo sexual se produce como reactivación prematura de la actividad pulsátil del GnRH hipotalámico que estimula la producción de las gonadotrofinas: FSH y LH, ambas actúan a nivel gonadal donde se sintetizan y secretan los esteroides sexuales. Estos últimos son responsables de la aparición de los caracteres sexuales secundarios y aumentan la actividad del eje somatotrófico provocando el estirón puberal. Al final del proceso puberal el individuo adquiere la madurez reproductiva.

Etiología

En el cuadro 2 se enumeran las causas de PPC. Alrededor del 90 % de los casos de PPC en las niñas se consideran idiopáticas, pero en ambos sexos cuanto menor es la edad de presentación existe mayor riesgo de organicidad. Las causas orgánicas son más frecuentes en los niños (40-60%). La prevalencia de PPC es aproximadamente 10 a 20 veces mayor en niñas que en varones.¹³

En las últimas dos décadas se han identificado variantes en genes como KISS1, KISS1R y posteriormente en MKRN3 y DLK1. Las variantes patogénicas en MKRN3 son el defecto genético más comúnmente asociado a PPC (9-10% global y entre el 33 y 46 % considerando los casos familiares). El tipo de herencia descrito es autosómica dominante trasmitida exclusivamente por línea paterna. ^14-16

Clínica

La característica fundamental de la PPC es la presentación gradual y progresiva del desarrollo puberal, que librado a su evolución espontánea, lleva a la maduración sexual completa con estirón puberal temprano, aceleración de la maduración esquelética y cierre epifisario prematuro.¹⁷

En niñas, el primer signo es la aparición del desarrollo mamario antes de los 8 años, que tiene un crecimiento progresivo y se agrega al cuadro aceleración del crecimiento pondoestatural con velocidad de crecimiento mayor al percentil 75 (>6-7cm/año entre los 6 y 8 años). Puede asociarse a pubarquia y/o axilarquia. En varones, el primer signo es el aumento del volumen testicular ≥4ml antes de los 9 años; luego se agregan cambios en la rugosidad del escroto y elongación del pene, seguidas de pubarquia y axilarquia, mientras que la aceleración de la velocidad de crecimiento es más tardía en la pubertad masculina.^18,19

Estudios de diagnóstico

En ambos sexos es característico el avance de la edad ósea sobre la cronológica de más de 1 año.^20,21 En las niñas la sospecha diagnóstica se incrementa cuando se evidencia por ultrasonografía aumento de la longitud uterina (>35-40 mm) y del volumen ovárico (>2cc).^22,23

El cuadro clínico más la ultrasonografía y edad ósea permiten definir la sospecha, pero la confirmación diagnóstica de PPC requiere de la demostración de la activación del eje HHG, lo cual va a determinar que sin tratamiento el cuadro será progresivo. En algunos casos pueden encontrarse LH, FSH, estradiol o testosterona en condiciones basales en rango puberal. Sin embargo, si existe sospecha clínica aún con estas determinaciones en rango prepuberal se deberá enviar al Endocrinólogo Pediátrico para que este determine la conveniencia de realizar prueba funcional de estímulo gonadotrópico que confirmará o descartará el diagnóstico.²⁰

Cuando el diagnóstico de PPC está confirmado por niveles puberales de gonadotrofinas se recomienda realizar resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro en todos los varones, en tanto que en niñas sólo se recomienda si ha comenzado los cambios puberales antes de los 6 años o existen síntomas neurológicos.²⁴

En varias situaciones se advierten influencias del medioambiente, factores socioeconómicos y emocionales, sobre el desarrollo puberal. Entre niños adoptados sobre todo con adopción intercontinental se ha descrito un aumento de prevalencia de PPC.²⁵ Mejores condiciones socioeconómicas se han considerado para explicar la tendencia secular de la edad normal de inicio de telarquia en algunas regiones que experimenta adelantos significativos a través de las últimas décadas²⁶ y también este adelanto se relaciona con el aumento del índice de masa corporal promedio en países desarrollados²⁷.

Durante la pandemia de COVID 19 hubo un incremento de 2 a 3 veces en la incidencia de PPC en diferentes regiones del planeta que no fue explicada solamente por el aumento de IMC y el sedentarismo.^28,29 Se sugiere que cambios drásticos del estilo de vida, como el confinamiento impuesto en pandemia y el estrés con síntomas depresivos, irritabilidad y alteraciones del tiempo o del horario del sueño más frecuentes, así como mayor tiempo de uso de dispositivos electrónicos asociados pudo afectar la regulación del timing puberal. Durante este periodo también se ha observado pubertad temprana rápidamente progresiva con más frecuencia.

PUBERTAD PRECOZ PERIFÉRICA

La pubertad precoz periférica (PPP) ocurre por aumento de la secreción de estrógenos o testosterona de origen gonadal o adrenal, no mediado por el eje gonadotrópico, o por exposición exógena de esteroides sexuales.  Es también llamada pseudo pubertad precoz o pubertad independiente de gonadotrofinas y según el sexo cromosómico del paciente y el esteroide que aumenta, puede ser isosexual o heterosexual.

Las manifestaciones clínicas son atípicas ya que los signos puberales no se presentan con la secuencia ordenada y progresiva característica de la pubertad central. Las niñas pueden presentar un sangrado vaginal como único signo o simultáneamente al desarrollo mamario abrupto. La PPP es menos frecuente que la PPC y su etiología puede ser de origen adquirido o genético. (cuadro 3)

Orientación diagnóstica, diagnóstico diferencial del desarrollo sexual precoz

Según lo expuesto previamente en el primer abordaje del desarrollo sexual precoz podemos diferenciarlo entre completo PPC o incompleta (variantes del desarrollo sexual precoz: pubarquia precoz, telarquia precoz y menarquia precoz)

Aquellas niñas en la cuales existe crecimiento mamario progresivo antes de los 8 años y se acompaña de crecimiento somático acelerado (velocidad de crecimiento por arriba del percentil 75 (que se evidencia por el cruce ascendente en la gráfica talla/edad) presentan mayor riesgo de PPC.³⁰

Ante la presencia de sangrado genital antes de los 10 años se evaluará de acuerdo con el grado de desarrollo puberal alcanzado y tiempo de evolución si se trata de menarquía por cuadro de PPC o de episodio de sangrado por PPP.

Siempre se debe evaluar si el sangrado genital se acompaña de otros signos de desarrollo puberal, y es importante descartar traumatismo vulvar, vulvovaginitis específica o por cuerpo extraño, tumores vaginales/uterinos, y excepcionalmente menarquia prematura.²¹

Los varones que presentan crecimiento testicular progresivo y elongación del pene antes de los 9 años aún en ausencia de vello púbico, deben ser derivados lo más pronto posible al Endocrinólogo Pediátrico por el alto riesgo de cursar con PPC, considerando que en ellos las causas orgánicas tienen alta prevalencia. ³¹

En la evaluación de niños/as con algún signo de desarrollo sexual precoz es importante consignar:

De la historia clínica: Edad de aparición de los signos, velocidad de progresión, signos neurológicos agregados como cefalea, trastornos visuales, desarrollo madurativo, convulsiones o injurias de SNC. Es útil conocer antecedentes de mujeres con menarquia antes de los 10 años en ambas ramas familiares o si los familiares varones recuerdan si sus cambios puberales fueron anteriores a los de sus pares.

Del examen físico: Es muy valioso tomar peso y talla y ubicarlos en gráfica de crecimiento con otros datos antropométricos previos, como así también compararlos con la talla medio parental (TMP). Sería una alerta que el niño/a que previamente tenía una talla adecuada a su TMP actualmente tenga una aceleración del crecimiento o una talla superior a ésta, asociado a cambios de desarrollo sexual precoz.

El examen físico requiere la aprobación del niño/a explicándole sencillamente en qué consistirá el examen respetando su pudor. El desarrollo mamario debe ser realizado por palpación tratando de diferenciar lipomastia de telarquia con presencia de tejido glandular firme de inicio retroareolar, el vello pubiano se evalúa por visualización directa y la medición del volumen testicular con orquidómetro (si no cuenta con dicho instrumento la longitud testicular mayor 2.5 cm es equivalente al volumen testicular mayor a 4ml).³²

Tratamiento. Consecuencias de la pubertad precoz. Beneficios del tratamiento.

En lo que respecta al tratamiento hay que considerar que los casos de PPC orgánica en algunas circunstancias pueden requerir tratamiento específico de la causa subyacente.

Nos referiremos aquí al tratamiento de la pubertad precoz central idiopática, que es la más frecuente. Es fundamental enfatizar que la derivación oportuna y temprana al Endocrinólogo Pediátrico permitirá iniciar un tratamiento oportuno.

La evolución natural de la PPC sin tratamiento puede generar un detrimento en la talla final. El aumento de los esteroides gonadales produce la maduración acelerada de los cartílagos de crecimiento (avance de “edad ósea”) hasta la fusión prematura de los mismos. Si bien el estirón puberal ocurre en forma precoz, el período total de crecimiento se acorta condicionando una talla adulta menor a la que hubiera alcanzado si la pubertad ocurriera a una edad normal. Este efecto es más acentuado cuanto más temprano se presenta el cuadro y cuando existen otros factores que también podrían afectar la talla adulta (por ej. restricción de crecimiento intrauterino)²

En cuanto al impacto emocional que produce la irrupción de la pubertad precoz se presentan situaciones de distrés psicosocial provocadas por la maduración física inapropiada para la edad mental. Entre las niñas predominan los sentimientos de vergüenza, timidez, aislamiento, situaciones de bullying por sus diferencias con las pares y actitudes desafiantes. Entre los varones predominan conductas más agresivas, molestias genitales y masturbación.³³

Tanto las consecuencias sobre la talla como psicosociales pueden evitarse, con el diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno.

El tratamiento de elección en la PPC son los análogos de GnRH de depósito que provocan la inhibición del eje gonadotrópico. Los más utilizados son Triptorelina o Leuprolide con formulaciones de diferente intervalo de administración (4,12 o 24 semanas).³⁴ El Pediatra, al hablar con los padres podrá señalar que el tratamiento es eficaz y seguro, que la inhibición es transitoria y que es totalmente reversible.

La duración del tratamiento se extiende hasta la edad adecuada para permitir que la pubertad vuelva a progresar y es el Endocrinólogo pediatra quien deberá decidir, junto con los padres e incluso el o la paciente, cuando es oportuno suspender el tratamiento, sobre todo considerando la edad cronológica, la edad ósea, la talla alcanzada y el pronóstico de talla adulta.

Se recomienda a los Pediatras que en el examen físico en salud incluyan siempre la evaluación del desarrollo puberal con estadios de Tanner a cualquier edad, pero especialmente entre los 6 y 8 años en forma semestral, que siempre analicen el crecimiento y lo coloquen en la gráfica talla/edad según la población y según su TMP. Es muy útil que esta gráfica le sea enviada al Endocrinólogo Pediátrico cuando le refieran al paciente.

El rol del Pediatra es fundamental en la evaluación del crecimiento longitudinal de los niños y en la detección de signos puberales precoces, manifestaciones de variantes incompletas y completas del desarrollo sexual precoz. Esto le permitirá realizar la derivación al especialista en Endocrinología Pediátrica para garantizar la detección temprana y el tratamiento oportuno de los casos que así lo requieran.

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