GENERALIDADES
Las acidemias orgánicas (AO) son un grupo de trastornos que pertenecen a los errores innatos del metabolismo (EIM). Se caracterizan por un incremento de la excreción de ácidos orgánicos en la orina. La mayoría se debe a deficiencias enzimáticas del metabolismo mitocondrial de los ácidos carboxílicos activados por la coenzima A (CoA). Estos defectos producen gran acumulación de metabolitos tóxicos primarios y secundarios que alteran la homeostasis y que son responsables del cuadro clínico. En el Instituto Nacional de Pediatría (INP) la AO más frecuente es la acidemia metilmalónica (AMM), por lo cual es importante que todos los médicos conozcan y estén sensibilizados para su diagnóstico y tratamiento de urgencia.
La AMM consiste en un grupo de trastornos genéticos autosómicos recesivos que afectan las rutas catabólicas de los aminoácidos leucina, valina, metionina y treonina, así como de la timina, ácidos grasos de cadena impar y de la cadena lateral del colesterol. Generalmente es causada por mutaciones en el gen MUT que conducen a una deficiencia parcial (mutˉ) o total (mut0) de la actividad de la metilmalonil-CoA mutasa (MCM), una enzima mitocondrial que convierte la L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA para su posterior uso en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. También pueden producir AMM los defectos en la síntesis de 5’-deoxiadenosil cobalamina (AdoCbl), un cofactor derivado de la vitamina B12 necesario para la actividad de la MCM, o fallas en el metabolismo de la cobalamina. La deficiencia de la MCM provoca una acumulación de metilmalonil-CoA y sus derivados, tales como el ácido metilmalónico, propiónico, 3-hidroxipropiónico, malónico y 2-metilcítrico (ácidos orgánicos), así como propionilglicina (acilglicina) y butanona (cetona). Todas estas sustancias son las responsables de la toxicidad al sistema nervioso central; son especialmente vulnerables los ganglios basales. También se pueden afectar el riñón, el páncreas y la médula ósea. La AMM corresponde al grupo E-71: trastornos de los aminoácidos ramificados y ácidos grasos, de la clasificación internacional de enfermedades (CIE-10), por lo que debe ser considerada como gasto catastrófico.
CUADRO CLÍNICO Y PERFIL BIOQUÍMICO CARACTERÍSTICOS DE LA DESCOMPENSACIÓN
Se caracteriza por cuadros agudos que empiezan en la infancia temprana, que pueden manifestarse con dos o más de los siguientes trastornos: irritabilidad, vómito, rechazo al alimento, deshidratación, dificultad respiratoria, síntomas neurológicos como letargo, hipotonía, crisis convulsivas, distonía, corea, coma y retraso global del desarrollo. También puede observarse daño renal, que puede ir desde oliguria hasta franca insuficiencia renal. Ocasionalmente puede haber hepatomeglia, osteopenia y trastornos hematológicos.
Los factores que conducen a la descompensación, independientemente de la historia natural de la enfermedad, pueden ser infecciones virales o bacterianas, inadecuado estado nutricional, ayuno, transgresión dietética, fiebre, cambios hormonales, así como la aplicación de algunas vacunas y cualquier situación que implique estrés metabólico. Es importante hacer diagnóstico diferencial con sepsis y anomalías hematológicas como neutropenia grave y cíclica, anemia perniciosa e incluso algunos síndromes mielodisplásicos. Las principales alteraciones bioquímicas son:
Acidosis metabólica de brecha aniónica elevada, debida a la presencia de ácidos orgánicos no detectables en sangre de forma convencional, así como por la elevación de ácido láctico y cetonas.
Cetosis y acidemia láctica, por deterioro de la actividad mitocondrial que causa disminución en la síntesis de ATP. La cetosis puede presentarse SIN hipoglucemia.
Hiperamonemia, debida a inhibición intramitocondrial de la enzima N-acetilglutamato sintetasa del ciclo de la urea por acumulación anormal de ésteres de acil-CoA.
Hipoglucemia, por déficit energético o por falta de aporte calórico (ayuno).
Alteraciones hematológicas, debida tanto a la toxicidad sobre la médula ósea como al déficit de vitamina B12; se puede observar anemia megaloblástica, neutropenia, trombocitopenia, bi o pancitopenia.
Alteraciones renales, como microalbuminuria, aminoaciduria, proteinuria, acidosis tubular renal y disminución de la depuración de creatinina.
Otros datos: Se puede elevar la glicina en plasma y orina; hiperhomocistinemia e hiperalaninemia.
Es importante resaltar que en ocasiones la AMM puede cursar sin acidosis y sin hiperamonemia aparentes, predominando otras manifestaciones, neurológicas e incluso hematológicas.
TRATAMIENTO DE URGENCIA DE LA AMM
-Estabilizar al paciente. Siguiendo los protocolos sistémicos y sistematizados establecidos: ventilatoria (valorar intubación temprana cuando hay depresión neurológica o riesgo potencial de edema cerebral por toxicidad metabólica); hemodinámica (considerar siempre deshidratación subclínica); y neurológica (hay que descartar edema cerebral en todo paciente con hiperamonemia o que persiste soporoso a pesar de la estabilización ventilatoria y hemodinámica).
-Tratar de manera simultánea el o los factores de descompensación y las complicaciones específicas. Considerar el uso de antibióticos y antivirales si es necesario. Hay que recordar que estos pacientes pueden desarrollar pancreatitis o falla renal secundarias a la toxicidad metabólica, por lo que se deben descartar estas situaciones.
-Tratar enérgicamente la deshidratación. Desde su ingreso, todo paciente con AMM e historia de baja ingestión o de pérdidas de líquidos, debe ser considerado con una deshidratación mínima del 5%, clínica o subclínica, ya que los requerimientos basales en estos pacientes son mayores. Los requerimientos hídricos deben ser calculados en base a: 1) el déficit; 2) los requerimientos calculados a 1.5 veces los basales para la edad, excepto cuando hay edema cerebral, hiperamonemia o anemia severa (<5 g/dL); y 3) las pérdidas. El tratamiento sólo con cristaloides sin calorías favorecerá el catabolismo proteico y la exacerbación del cuadro.
-Tratar la acidosis vigorosamente:
Sin hiperamonemia:
Con inestabilidad hemodinámica, depresión miocárdica, HCO3 < 6 mEq/L o pH < 7.0: iniciar cargas con HCO3 a 1 mEq/kg/dosis en dilución 1:3.
Sin datos de inestabilidad hemodinámica: corrección de HCO3 hasta lograr una concentración sérica de 22 mEq/L para 24-48 horas, vigilando cada 8-12 horas.
Electrólitos séricos a requerimientos.
Con hiperamonemia:
Con inestabilidad hemodinámica: iniciar cargas con HCO3 a 1 mEq/kg/dosis en dilución 1:3.
Sin inestabilidad hemodinámica: corrección lenta para 24-48 horas hasta lograr un pH entre 7.30 y 7.33, recordando que la acidosis leve tiene ligero efecto protector a nivel cerebral en el paciente con hiperamonemia.
Electrólitos séricos a requerimiento, excepto el sodio, que debe administrarse a dosis normales altas; tomar en cuenta que el paciente con hiperamonemia puede tener edema cerebral y que la corrección hidroelectrolítica puede ser causa de hiponatremia dilucional, lo que precipita o exacerba el edema cerebral.
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