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INTRODUCCIÓN

El tumor teratoide/rabdoide atípico (AT/RT, siglas en inglés) es una neoplasia embrionaria de alto grado del sistema nervioso central (SNC), grado IV de la OMS, compuesta por células indiferenciadas que alternan con células rabdoides y con potencial para diferenciarse a lo largo de líneas neuroectodérmica, epitelial y mesenquimal. El AT/RT leptomeníngeo difuso primario, que afecta a las leptomeninges sin evidencia de tumor intraaxial en encéfalo o médula espinal, es extremadamente raro.

La característica genética recurrente principal es la deleción del gen hSNF5/INI1/SMARCB1 en la mayoría de los casos, localizado en el locus 22q11.2,^1,2 misma alteración genética que comparten con los tumores rabdoides malignos renales y extrarrenales (en tejidos blandos) en la población pediátrica.³ Por lo general, afecta a niños menores de 1 año de vida, y rara vez ocurre en adolescentes y adultos.⁴

Los sitios comunes para el AT/RT incluyen los hemisferios cerebelosos, el tronco encefálico y el ángulo pontocerebeloso, mientras que la región selar y los hemisferios cerebrales son comunes para el AT/RT en adultos.⁵ La diseminación leptomeníngea es común en el AT/RT; sin embargo, es extremadamente raro que afecte primariamente a las leptomeninges. Esto se denomina AT/RT leptomeníngeo difuso primario. Solo se han descrito 6 casos previos.^6-10

La presencia de enfermedad leptomeníngea confiere pronóstico sombrío con rango de supervivencia promedio de 3 a 6 meses. Las células dentro de las leptomeninges a menudo conducen a perturbaciones en el flujo y en la absorción del LCR, con el desarrollo frecuente de presión intracraneal elevada, hidrocefalia y aumento de la mortalidad. Las células desarrollan ventajas ambientales selectas para sobrevivir al entorno duro, pobre en nutrientes y turbulento del LCR y las leptomeninges. La enfermedad leptomeníngea es el mayor desafío en el tratamiento de casi todos los tumores cerebrales en niños.¹¹

PRESENTACIÓN DEL CASO

Paciente femenino de 8 años y 10 meses de edad que inició con cefalea bitemporal y ocular pulsátil con fotofobia y sensación de quemosis, recibió tratamiento farmacológico (paracetamol, hialuronato de sodio, ketotifeno y dexametasona), con mejoría parcial. Dos meses después presentó parálisis del VI nervio craneal del ojo izquierdo, papiledema y neurorretinitis bilateral; acudió a urgencias, donde sospecharon etiología infecciosa debido a PCR elevada e hiperlactatemia; se tomó panel viral meníngeo, geneXpert, cultivo y citoquímico en LCR, los cuales fueron negativos; se realizó también estudio citológico del LCR, que no se pudo interpretar debido a artefactos extensos por desecación del material. En la resonancia magnética se observó engrosamiento de ambos nervios ópticos, realce de meninges y sangrado retrobulbar derecho. La tomografía cerebral reportó edema cerebral leve e hidrocefalia (Figura 1). Desarrolló abdomen agudo con distensión abdominal y datos de respuesta inflamatoria sistémica; pasó a laparotomía exploradora urgente, encontrando líquido serohemático fétido libre y asas intestinales dilatadas con necrosis extensa de yeyuno, íleon, ciego, colon ascendente y transverso, secundaria a vólvulo. Posterior al evento quirúrgico desarrolló paro cardiorrespiratorio irreversible.

Se realizó autopsia completa con los diagnósticos clínicos finales de vólvulo intestinal, vasculitis necrosante y neuritis óptica. El encéfalo mostró mayor peso al esperado para la edad, por edema; las meninges se observaron lisas, opacas, con áreas granulares blancas friables y huellas de sangrado. En los cortes coronales se corroboró dilatación leve del sistema ventricular y sangrado antiguo con extensión al cuerno temporal derecho y cerebelo, sin evidencia de tumor intraparenquimatoso en el encéfalo o en la médula espinal, así como en el resto de vísceras y tejidos blandos examinados.

El examen histológico reveló neoplasia embrionaria maligna hipercelular primaria de las meninges, con crecimiento difuso en forma de placa afectando cerebro, cerebelo y la médula espinal cervical (Figura 2) y con infiltración multifocal superficial del parénquima cerebral y cerebelar, asociada a diseminación intraparenquimatosa profunda a través de los espacios de Virchow-Robin. La neoplasia, de alto grado, se caracterizó por células rabdoides clásicas, con citoplasma amplio bien definido, homogéneo y eosinofílico, con inclusiones hialinas globulares que condicionaban desplazamiento nuclear excéntrico, los núcleos eran redondos, de cromatina vesicular y presentaban nucléolos eosinófilos prominentes (Figura 3). En menor proporción se observaron células embrionarias redondas y pequeñas con escaso citoplasma y núcleos hipercromáticos. Se identificaron numerosas células en apoptosis y frecuentes mitosis (algunas atípicas); sin embargo, no encontramos necrosis. El fondo de la neoplasia mostraba matriz basófila rica en mucopolisacáridos. Presentó infiltración difusa con destrucción de estructuras neurovasculares del espacio subaracnoideo, con infartos y gliosis secundarios en el parénquima cerebral adyacente. También se observó permeación al polígono de Willis y a los senos venosos superficiales y profundos, e infiltración extensa al quiasma óptico (Figura 4), con células rabdoides clásicas inmersas en un fondo mixoide; así como infiltración y destrucción del sistema ventricular y de la neurohipófisis con necrosis tumoral focal.

Las células rabdoides característicamente expresaron vimentina, antígeno de membrana epitelial (EMA) y proteína S100. Un pequeño número de células tumorales expresaron CKAE1/AE3 y actina de músculo liso. La pérdida nuclear de la proteína SMARCB1 (INI1) fue el rasgo característico (con control interno adecuado en células endoteliales) que dio lugar al diagnóstico de AT/RT (Figura 5). El factor de transcripción SALL4 fue negativo. El índice de proliferación celular fue de 80%.

Ultraestructuralmente, las células rabdoides se caracterizaron por agregados paranucleares o verticilos de filamentos intermedios de 10 nm de tamaño, compuestos predominantemente de vimentina (Figura 6). Además, el citoplasma contenía cantidad moderada de ribosomas libres y pocas mitocondrias.

Por la historia clínica de vólvulo intestinal, corroboramos necrosis isquémica aguda y perforada con afección del yeyuno, íleon, ciego, colon ascendente y colon transverso.

DISCUSIÓN

El inicio agudo del realce leptomeníngeo por imagen se debe más comúnmente a trastornos infecciosos o inflamatorios, como meningitis bacteriana, sarcoidosis, entre otras^12,13. En ausencia de tumor primario, la consideración de neoplasia es menos probable. Nuestro paciente presentó un cuadro clínico confuso de neuropatías craneales progresivas con imágenes que sugerían proceso leptomeníngeo infeccioso o inflamatorio en lugar de neoplásico.

En este caso, el diagnóstico de tumor leptomeníngeo difuso primario fue difícil de realizar y no pudo confirmarse con la evaluación del líquido cefalorraquídeo. La aparición de infartos cerebrales en el sistema nervioso central generó preocupaciones sobre vasculitis necrosante asociadas a infecciones o de etiología autoinmune¹⁴.

El AT/RT es una neoplasia muy agresiva del SNC que se caracteriza, clásicamente, por un gran tumor heterogéneo con componentes quísticos y sólidos, hemorragia intratumoral y calcificaciones. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 1 año, y los niños menores de 2 años representan el 65,7% con tasa de incidencia de 0,07 por 100.0004. La morfología microscópica distintiva son las células con fenotipo rabdoide, es decir, células grandes poco cohesivas con citoplasma ocupado por inclusiones hialinas grandes que desplazan los núcleos a la periferia, con nucléolos eosinófilos prominentes, y mezcladas en proporciones variables con células primitivas, indiferenciadas, y otras fusiformes¹⁵. Los AT/RT demuestran amplio espectro de inmunorreactividad. Las células rabdoides expresan marcadores epiteliales como citoqueratinas y antígeno de membrana epitelial, marcadores mesenquimales como vimentina y actina de músculo liso, e inmunorreactividad de marcadores neurales como proteína acídica glial fibrilar (GFAP), proteína de neurofilamentos (NFP) y sinaptofisina. Los marcadores de células germinales y de diferenciación del músculo esquelético no suelen expresarse¹.

La mutación genética predominante subyacente es la inactivación bialélica del gen SMARCB1, que codifica una proteína que es miembro del complejo de remodelación de la cromatina Switch/Sucrosa no fermentable (SWI/SNF), estas proteínas regulan procesos celulares críticos, y están involucradas en la diferenciación celular, la senescencia, la muerte celular programada, reparación de DNA, estabilidad cromosómica, balance transcripcional, homeostasis tisular, supresión tumoral, entre otras funciones; las mutaciones por inactivación del gen se han visto implicadas en distintos tumores malignos con fenotipo rabdoide, como el tumor rabdoide maligno renal, tumor rabdoide extrarrenal, sarcoma epitelioide, carcinoma medular renal, carcinoma de células pequeñas del ovario de tipo hipercalcémico, entre otros^16,17. Los estudios de inmunohistoquímica con anticuerpos para detección de la proteína INI1 son altamente sensibles y específicos para el diagnóstico del AT/RT, usualmente mostrando pérdida nuclear de la expresión de la proteína, con testigo interno positivo (células endoteliales, células estromales o de tejidos adyacentes no neoplásicos)^18,19. Infrecuentemente (menos del 5% de casos), se identifican mutaciones del gen SMARCA4, encargado de codificar la proteína BRG1, también perteneciente al complejo de proteínas implicadas en la remodelación de la cromatina, en los AT/RT, relacionado con edades más tempranas, mutaciones de línea germinal (predisposición genética) y con peor pronóstico²⁰.

Se han descrito tres subgrupos moleculares principales después de la obtención del perfil de metilación del transcriptoma y del ADN: 1) AT/RT-TYR, con regulación al alza de proteínas implicadas en la vía melanosomal, como la tirosinasa, proteínas morfogénicas óseas (BMP4) y factores de transcripción relacionados al crecimiento como OTX2; 2) AT/RT-SHH, con sobreexpresión de proteínas de las vías de señalización SHH (Sonic hedgehog) y Notch, y genes relacionados con el desarrollo neuronal; y 3) AT/RT-MYC, con expresión del oncogén MYC y de grupos de genes HOX²¹. Cabe destacar que el AT/RT-SHH se clasificó en AT/RT-SHH-1 (supratentorial) y AT/RT-SHH-2 (infratentorial) debido a la heterogeneidad molecular entre los grupos²². La detección de metástasis en el momento del diagnóstico es frecuente; dependiendo de algunos estudios de cohortes (EU-RHAB, Registro Canadiense), la incidencia de metástasis en pacientes con AT/RT varía del 30% al 46,2%^23,24.

El AT/RT se origina a lo largo del neuroeje, en pacientes más jóvenes es más frecuente la localización infratentorial (hemisferios cerebelosos, ángulo pontocerebeloso, tronco encefálico), mientras que las localizaciones supratentoriales (hemisferios cerebrales, sistema ventricular, región supraselar, región pineal) se observan con mayor frecuencia en edades más grandes; la afectación de la médula espinal es rara. Esto se relaciona con los subgrupos moleculares ya descritos, siendo los tumores AT/RT-TYR más frecuentemente infratentoriales, los tumores AT/RT-SHH pueden dividirse en supra e infratentoriales (vide supra), y los tumores AT/RT-MYC más frecuentemente supratentoriales y con afectación a médula espinal y región selar²⁵.

En la serie realizada por de León-Bojorge y colaboradores²⁶, encontraron que la mayoría fueron varones (7/10), el 60% menores de 2 años, con evolución rápida de la enfermedad (media de 1,3 meses). Los tumores fueron más comunes en la región supratentorial (60%) en contraste con los informes en otros centros, y la hidrocefalia fue la complicación más frecuente (70%).

El AT/RT leptomeníngeo difuso primario afecta a las leptomeninges sin evidencia de lesión primaria intraparenquimatosa. Solo se han reportado 6 casos, según la búsqueda bibliográfica con el término «tumor rabdoide/teratoide atípico leptomeníngeo difuso primario» en PubMed en idioma inglés.

Es interesante que las edades de los pacientes con AT/RT leptomeníngeo difuso primario, incluyendo el presente caso, fueron de 2, 16, 2, 17, 15, 16 y 8 años de edad, más de la mitad de los cuales son pacientes adolescentes. La media de edad es de 10.8 y la mediana de 15 años, más alta que la del AT/RT convencional. Por lo tanto, las leptomeninges podrían ser un sitio característico de ocurrencia de AT/RT en adolescentes, además de la región selar y los hemisferios cerebrales; por lo que se debe realizar repetidamente examen citológico de líquido cefalorraquídeo para la búsqueda de células neoplásicas. A medida que el paciente envejece, hay mayor variedad de enfermedades del SNC como diagnóstico diferencial cuando encontramos leptomeninges engrosadas.

También es importante hacer énfasis en que se examinaron minuciosamente las vísceras donde es frecuente la incidencia de tumores rabdoides (particularmente riñones, hígado, ovarios, etc.), así como los tejidos blandos, sin documentar ningún sitio primario extrameníngeo como origen neoplásico.

La patología intestinal del vólvulo no tiene relación directa con la neoplasia, en la mayoría de casos la patología mecánica se explica por obstrucción distal, constipación, mala calidad alimentaria, y la presencia de una porción móvil (no fijada al peritoneo) del colon, con la consecutiva torsión y compresión de un pedículo vascular²⁷; en este caso, no se documentó malrotación intestinal como hallazgo quirúrgico, y no fue posible documentarlo en el estudio de autopsia. Algunos casos de vólvulo (principalmente en sigmoides), se asocian a trastornos de la motilidad intestinal en relación con desórdenes neurológicos y psiquiátricos (enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, esclerosis múltiple, cuadriplejia, etc.)²⁸, lesiones mecánicas de la médula espinal²⁹, y consumo de medicamentos antidepresivos, fenotiazinas o agonistas dopaminérgicos³⁰, todo esto en relación con déficit neurológico, inmovilidad, constipación, hipofunción parasimpática, impactación fecal, megacolon y megarecto. En el caso que presentamos aquí, existe la posibilidad (no documentada en la literatura consultada) de que la diseminación neoplásica involucrara también estructuras de la médula espinal, con afectación de raíces nerviosas ventrales y dorsales del sistema parasimpático y condicionara alteraciones de la motilidad colónica, esto acompañado de las condiciones de reposo continuo, medicación y falta de movilidad general. Es posible que la infiltración a la médula espinal con afectación de los ganglios simpáticos o parasimpáticos responsables de la motilidad intestinal, pudiera causar un espasmo o alguna alteración de la mecánica digestiva, justificando un padecimiento obstructivo con desenlace rápidamente fatal.

CONCLUSIÓN

Aunque el pronóstico en general es malo, el reconocimiento temprano del AT/RT es obligatorio para definir el manejo clínico adecuado. Las meninges pueden verse afectadas por procesos infecciosos, enfermedades autoinmunes, inducidas por medicamentos, seudotumores y otras neoplasias, que plantean desafíos en el diagnóstico. Es importante tener una adecuada comprensión de la localización, extensión y características clínicas de estas entidades, ya que los cambios radiológicos pueden ser inespecíficos. La presencia de síntomas y signos inexplicables de aumento de la presión intracraneal, características de realce leptomeníngeo multifocal o difuso por imagen, y neuropatías craneales con pruebas infecciosas e inmunológicas negativas, debe impulsar al análisis citológico del LCR, y a su vez, la presencia de células neoplásicas en el LCR debe impulsar una prueba diagnóstica invasiva (biopsia) para el diagnóstico rápido y preciso, que a la vez permita dar asesoría genética ante la posibilidad de existir predisposición genética al desarrollo de cáncer (síndromes de predisposición al tumor rabdoide tipo 1 y tipo 2).

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